Compreender as doenças genéticas

Marta Amorim // Fevereiro 28, 2022
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doenças genéticas
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Sou médica… de Genética Médica. É habitualmente uma apresentação que me devolve olhares de perplexidade: “mas isso é uma especialidade?”, “mas trabalha em investigação, não?”. É muito mais fácil compreender uma perna partida por uma queda, uma gastroenterite por um ovo fora de prazo… agora uma doença por ácido desoxirribonucleico alterado? O que é isso mesmo? Se é o seu caso e ficou curioso, fique para ler… Vou tentar explicar-lhe o que são as doenças genéticas e a importância do seu diagnóstico.

O ácido desoxirribonucleico (ADN) – o código da vida

O ácido desoxirribonucleico, vulgo ADN (ou DNA em inglês), é uma molécula de estrutura simples, mas leitura e compreensão complexa. Uma forma helicoidal, como uma grande escadaria até ao infinito, cada degrau uma letra: CTGGGAAAGTTTAAA… Uma simples sequência de 4 letras/bases (A-adenina, T-timina, C-citosina e G-guanina) que comanda tantos destinos.

Nos humanos são 3 biliões (de bases), numa sequência única, arrumadas em 46 cromossomas: 22 pares de autossomas, numerados de 1 a 22, numa ordem decrescente de tamanho e 2 cromossomas sexuais, XX nas mulheres e XY nos homens. Dois metros de ADN em cada uma das nossas células, que se multiplica e repete vezes sem conta, desde a primeira célula que resultou da fusão de um espermatozóide e de um óvulo, cada um contribuindo com metade do material genético.

Em 2001 foi publicado o primeiro “rascunho” desta sequência: o genoma humano. Mas estávamos longe de perceber todo o seu significado e hoje continuamos essa batalha pelo código da vida. Passo a passo, segredo a segredo.

E se eu vos dissesse que 98% do código continua a ser praticamente indecifrável?

Em apenas cerca de 2% a sequência faz para nós sentido, onde cada três letras codificam um aminoácido: por exemplo, UUU é fenilalanina, assim como UUC, mas UUA já codifica uma leucina, UCG uma serina, UGG um triptofano e UAG é um sinal STOP!

Chamamos a este processo tradução do ADN em proteínas, que conta com um intermediário agora famoso – o ARN mensageiro (ou RNA mensageiro, sim!, esse!, que se usa agora nas vacinas!).

A estes segmentos codificantes de ADN chamamos genes. Os genes são o código, as proteínas codificadas por estes, as ferramentas com que se constrói um ser. Muito depende da conversa entre ambos.

Três biliões de letras, 46 cromossomas, cerca de 20.000 genes, mas apenas um terço destes associados a doenças conhecidas.

Mas então como se lesa o ADN?  Como sabemos que o código deixou de fazer sentido?

O primeiro passo para percebermos o código é relembrarmos a tecnologia de estudo do mesmo.

Em 2006, quando iniciei a especialidade de Genética Médica, pouco mais podíamos fazer além do cariótipo (técnica citogenética que permite contar os cromossomas e despistar grandes alterações estruturais – falta uma parte suficientemente grande para ser vista em microscópio? Há um cromossoma inteiro a mais, como na trissomia 21?) ou o estudo direcionado de pequenas porções do ADN (como o despiste da repetição de letras que dá origem à Síndrome de X-frágil; sequenciação de genes únicos; ou estudo por hibridação com fluorescência – FISH – de regiões com maior probabilidade de sofrerem microdeleções).

Nos anos seguintes surgiram tecnologias que permitem despistar as deleções e duplicações de forma global (array-CGH) e realizar sequenciação massiva do ADN (next generation sequencing ou NGS). Esta sequenciação pode ser feita amplificando e/ou analisando conjuntos de genes em painéis, de 2 a milhares, ou mesmo todo o genoma. Se imaginarmos os cromossomas como grandes enciclopédias, que contêm o código, enquanto pelo array-CGH analisamos o número de páginas (estão lá todas?, há partes rasgadas?, folhas em duplicado?), pela sequenciação massiva procuramos “erros ortográficos” (deixou o texto de fazer sentido?).

E voltamos à  mesma pergunta: como sabemos que o código deixou de fazer sentido?

Muitas vezes não sabemos. Nem sempre é fácil perceber o resultado de uma alteração do ADN.

O ADN por vezes sugere, outras contribui, outras ainda determina. Alguns genes são jogadores de equipa, outros são individualistas. Traços como a cor dos olhos, inteligência, dependem de muitos. Outras são funções de poucos.

Por vezes saber o código de uns diz-nos muito, outras vezes tão pouco.

Nem tudo é preto e branco. Nem tudo gera doença.

O caminho que fazemos é o inverso. Não recorremos ao ADN como a uma bola de cristal, recorremos ao ADN como a um motor de um automóvel, que desmontamos e analisamos à procura da origem daquele ruído ou o porquê do carro estar a soluçar.

As doenças genéticas – quando o código deixa de fazer sentido.

Cada um de nós tem um genoma único (exceptuando os gémeos monozigóticos). Pode estar alterado pelo número de cromossomas (quase sempre com consequências, como na trissomia 21), através de microdeleções e duplicações de parte de um deles, ou por alterações na sequência de bases, em relação a uma sequência de referência, às quais chamamos variantes. Algumas são frequentes – os polimorfismos -, outras são toleradas – benignas – e outras não – patogénicas. Classificá-las é, não raras vezes, difícil.

Os polimorfismos são os tais jogadores de equipa, que nos dão indicações sobre uma qualquer função, mas estão longe de ser deterministas na forma como respondemos a um estímulo: podemos ter um jogador em baixo de forma e toda uma equipa bem ou vice-versa. E isso é suficiente para o desfecho do jogo ser imprevisível. Para este pesarão outros dados individuais e ambientais que não conseguimos analisar de forma global aos dias de hoje. 

A Genética Médica, uma especialidade médica, que em Portugal tem um programa de formação específico desde 2001, dedica-se então a estudar alterações do nosso genoma que se traduzem em doença – as alterações patogénicas – sejam cromossomas a mais, partes a menos ou variantes. Alterações deterministas, que impactam tão significativamente o código, que aquela conversa entre genes e proteínas se perde na tradução. Alterações que levam a ferramentas (proteínas) disfuncionais: ausência, alteração da quantidade (expressão), da estrutura (não funcionantes, mais pequenas), e que se traduzem em sinais e sintomas identificáveis e enquadrados numa qualquer síndrome, com um nome estranho e difícil de pronunciar.

São síndromes habitualmente raras, com morbilidade elevada e mortalidade infantil significativa. Raras por si só, mas muito prevalentes no seu conjunto. Estima-se que 600.000 pessoas padeçam de patologias raras em Portugal (doenças com prevalência inferior a 1 em 2000 pessoas) e cerca de 80% destas são efectivamente de etiologia genética.

Os utentes da consulta de Genética Médica são, em mais de metade dos casos, crianças, que nos chegam por malformações congénitas, atraso do desenvolvimento psico-motor, dismorfismos, baixa estatura desproporcionada, patologia grave de órgão como surdez, cegueira, patologia renal, hepática, causada por “ferramentas avariadas” e não por outros agentes externos, como vírus ou traumas.

Então as doenças genéticas são sempre congénitas?

Não! Somos uma consulta dos 9 meses aos 99 anos.

Uma “ferramenta avariada” pode resultar num erro estrutural congénito como uma cardiopatia, uma fenda lábio-palatina, ossos curtos ou frágeis, mas pode também dar predisposição para cancro em qualquer idade, ou levar à acumulação de compostos tóxicos com manifestações mais tardias na infância, ou mesmo na vida adulta.

E são sempre herdadas?

Não. Os erros podem ser herdados de um progenitor ou dos dois, através do material genético transportado nos núcleos de óvulo e espermatozóide. Para algumas doenças um erro é suficiente – patologias com hereditariedade autossómica dominante – e para outras são necessários erros nos genes de ambos os progenitores – hereditariedade autossómica recessiva (são os mais comuns, mas existem outros tipos de hereditariedade). Todavia algumas doenças são erros novos, não expectáveis pela história familiar, nem pelos códigos já existentes.

Quem deve então ir a uma consulta de Genética Médica?

Crianças com suspeita de patologia sindromática (malformações congénitas, atraso do desenvolvimento psico-motor, dismorfismos), ou específica de órgão como surdez congénita, grávidas com achados ecográficos suspeitos, história familiar prévia de patologia genética ou adultos com algumas patologias neurodegenerativas (doença de Huntington, Paramiloidose Familiar), cardiomiopatia, oftalmopatia como retinopatia pigmentar, predisposição para cancro familiar, todos têm indicação para consulta de Genética Médica.  

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O objectivo da consulta de Genética Médica é o diagnóstico e por meio deste o maior conhecimento da doença, o que permitirá uma melhor vigilância, antecipação de cuidados, determinar riscos de recorrência para o próprio e familiares, oferecer opções reprodutivas (recorrendo a diagnóstico pré-natal ou pré-implantação) e cada vez mais terapias personalizadas.

São ainda muito poucas as doenças genéticas com terapias potencialmente curativas, mas grandes avanços aconteceram nos últimos anos.

O conhecimento do gene e via específica onde ele se situa permite o desenvolvimento de terapias mais eficazes e com menos efeitos secundários (muitos já são aplicados na área da oncologia e outras patologias genéticas como a neurofibromatose tipo 1, fibrose quística e algumas doenças metabólicas).

O objectivo último será sempre o de substituir um gene defeituoso. Abordagens como entrega de um novo gene (terapia genética), reparação do existente (edição genética) estão em cima da mesa. A maior barreira a esta abordagem continua a ser a entrega deste gene: ter um veículo suficientemente grande, chegar aos tecidos alvo, ser integrado no sítio correcto do ADN, expressar a proteína na dose eficaz e por tempo suficiente, são algumas das etapas a cumprir. Diferentes veículos estão em estudo (vírus, nanopartículas, lipossomas) e alguns fármacos já têm aprovação, tanto pela FDA como pela EMA (agências de aprovação de medicamentos americana e europeia, respectivamente). Doenças como a atrofia músculo-espinhal (SMA) e uma forma de retinopatia pigmentar (por variantes patogénicas no gene RPE65) são dois exemplos de patologia genética com terapia genética já aprovada.

É um primeiro passo.

Outros virão…

Fique para ver.

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