Os riscos na gravidez

Em todas as gravidezes há riscos. Riscos por doença materna (como diabetes ou úteros anómalos), risco por toma de fármacos que podem afetar a embriogénese (como o valproato de sódio, usado na epilepsia), riscos por fatores ambientais (como radiação). E há riscos genéticos!

Sou médica de Genética e vou tentar explicar-te estes.

A informação genética: o nosso manual de instruções

A informação genética é a nossa essência. São as instruções para tudo o que somos, que nos tornam únicos, mas também iguais a todos os outros. Os humanos partilham 99% da informação genética, porque as regras para o nosso funcionamento são muito importantes e admitem poucas alterações.

Quando falamos em doença genética, falamos em alterações destas instruções. As instruções (o nosso ADN) estão arrumadas em grandes enciclopédias de informação (os cromossomas), e podemos ter doença que resulta de uma alteração no número das enciclopédias (como a trissomia 21), por páginas rasgadas, linhas rasuradas ou apenas uma palavra, daquelas importantes, escrita de forma errada.

Na gravidez, há risco de malformações ou doença por alterações em todos estes: número de cromossomas, deleções ou duplicações de pequenas partes e alterações num só gene. Comecemos por estas últimas.

Doenças recessivas e compatibilidade genética

“– Doutora, o meu grupo de sangue é A e o do meu marido é 0. Somos compatíveis?”

Não são raras as vezes que me fazem esta pergunta em consultas de Genética Médica, seja antes ou durante uma gravidez.

O grupo de sangue nada diz sobre a nossa compatibilidade enquanto parceiros num projecto parental. Mas esta dúvida assenta na noção de que algo no nosso sangue torna mais ou menos arriscado ter um filho com determinado parceiro. E o que é isso, então?

A nossa informação está escrita em duplicado — temos uma cópia materna e outra paterna de cada gene. Para alguns, basta um erro para existir doença — doenças dominantes. Para outros — doenças recessivas — ambas as cópias têm de ter erro.

Assim, uma pessoa com um erro é apenas portadora e não manifesta doença. E apenas filhos de casais em que ambas as pessoas são portadoras de uma alteração num mesmo gene têm risco de doença. Mas, sem uma história de doença clara e, sobretudo, sem estudos genéticos, não temos como saber.

Testes de portador: o mais próximo da “compatibilidade”

Hoje já existem testes para despiste destes estados de portador, de outra forma silenciosos. Isoladamente, estes riscos são baixos. Mas, se juntarmos todas as doenças recessivas, estes riscos já não são negligenciáveis. E existem recomendações para informar futuros pais da existência destes testes.

Habitualmente são feitos em amostras de sangue (e assim se cristaliza esta ideia de que a genética está no sangue), mas na verdade qualquer tecido poderia ser estudado, já que a informação genética está presente em todas as células.

Estes testes são o mais próximo que temos de testes de “compatibilidade”. Não eliminam o risco destas doenças, mas diminuem-no. Não permitem corrigir o erro, apenas conhecê-lo e adoptar estratégias para reduzir o risco.

As opções são: o diagnóstico molecular pré-natal — teste invasivo durante a gravidez — ou o diagnóstico pré-implantação — seleção de embriões a implantar no útero, recorrendo a técnicas de reprodução medicamente assistida.

E a consanguinidade?

“– E Dra., os meus avós eram primos. Há riscos para os meus filhos?”

A consanguinidade aumenta o risco destas doenças recessivas, porque há uma maior probabilidade de dois parceiros terem alterações genéticas idênticas (por serem da mesma família e partilharem informação genética).

Mas lembra-se do que eu disse acima: apenas filhos de casais em que ambas as pessoas são portadoras de uma alteração num mesmo gene têm risco de doença. Ou seja, o risco aumentado destas doenças pela consanguinidade acontece apenas para filhos de casais com consanguinidade. Não é extensível a outras gerações. Por isso, não — não há risco para filhos de filhos de primos, se é que me faço entender.

Doenças dominantes: basta um erro

E as doenças dominantes? Aquelas em que basta um erro num gene? Essa é outra história, com diferentes problemas.

Se basta um erro, pode haver história familiar. Se sim, podemos usar as mesmas ferramentas de diagnóstico pré-natal molecular orientado ou pré-implantação já referidas.

No entanto, como basta um erro, esse erro pode acontecer de novo, não ser herdado de ninguém. E aqui a porca torce o rabo: se tiverem manifestações detetáveis por ecografia, é possível o diagnóstico. Se não (como, por exemplo, perturbação intelectual), não!

E depois ainda existem as doenças dominantes que só se manifestam na idade adulta, como o cancro familiar ou doenças neurodegenerativas, como a “doença dos pezinhos” (doença prevalente em Portugal, que nada tem a ver com o teste do pezinho e cujo nome correto é Paramiloidose Familiar), pelo que podem ser desconhecidas no momento de uma gravidez ou planeamento da mesma.

Aneuploidias: alterações nos cromossomas

“– Tenho história de doença genética na minha família e estou preocupada: tenho um primo com Síndrome de Down.”

As alterações dos números de cromossomas (aneuploidias) são uma causa importante de malformações fetais. O risco destas associa-se à idade materna — aumenta exponencialmente após os 35 anos de idade e, por isso (na grande maioria dos casos), não há risco familiar. Resultam de erros esporádicos na formação de uma célula reprodutora, não de fatores com risco hereditário.

Os erros nos números dos cromossomas são todos possíveis, mas na sua maioria são inviáveis e não permitem uma gravidez com sucesso. Aquelas que nos preocupam são as trissomias 13, 18 e 21. Esta última, a Síndrome de Down, é a mais prevalente.

O que podemos fazer para detetar a Síndrome de Down?

A Síndrome de Down está invariavelmente associada a atraso global do desenvolvimento e perturbação do desenvolvimento intelectual, e com expressão variável a malformações de diferentes órgãos, como o coração ou intestino.

As malformações têm tradução ecográfica (e permitem diagnóstico); o atraso do desenvolvimento, não! Uma ecografia sem alterações é, então, insuficiente para excluir diagnóstico.

O fator idade também não é suficiente — representa apenas um risco.

Assim, o rastreio destas doenças tem vindo a ser optimizado: de realizar amniocentese sempre em mulheres com mais de 35 anos, para uma estratificação de risco através de um rastreio combinado, que engloba fatores clínicos, laboratoriais e ecográficos, e finalmente para a possibilidade de estudo do ADN fetal livre em circulação materna através de uma análise ao sangue desta. Este teste, que vulgarmente conhecemos como NIPT (sigla em inglês para teste pré-natal não invasivo), mudou as regras do jogo!

O NIPT: um avanço revolucionário

Feito por amostra de sangue materno, sem janelas temporais (em qualquer altura após as 9 semanas), é o rastreio com maior sensibilidade e especificidade para as principais aneuploidias.

A gravidez provoca um aumento em circulação de pequenos fragmentos de ADN, com origem placentar, que refletem o ADN do feto (tirando pequenas exceções em que a alteração está só na placenta). E por isso, atenção! Eu usei a palavra rastreio. Sim, embora tenha uma sensibilidade e especificidade acima dos 99% para as trissomias 13, 18 e 21, carece de confirmação diagnóstica (por exame invasivo) se indicar um risco alto de doença.

“Durante a gravidez fiz uma amniocentese e era normal. E agora o meu filho tem problemas. Como se explica isto?”

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O ácido desoxirribonucleico (ADN) – o código da vida

O ácido desoxirribonucleico, vulgo ADN (ou DNA em inglês), é uma molécula de estrutura simples, mas leitura e compreensão complexa. Uma forma helicoidal, como uma grande escadaria até ao infinito, cada degrau uma letra: CTGGGAAAGTTTAAA… Uma simples sequência de 4 letras/bases (A-adenina, T-timina, C-citosina e G-guanina) que comanda tantos destinos.

Nos humanos são 3 biliões (de bases), numa sequência única, arrumadas em 46 cromossomas: 22 pares de autossomas, numerados de 1 a 22, numa ordem decrescente de tamanho e 2 cromossomas sexuais, XX nas mulheres e XY nos homens. Dois metros de ADN em cada uma das nossas células, que se multiplica e repete vezes sem conta, desde a primeira célula que resultou da fusão de um espermatozóide e de um óvulo, cada um contribuindo com metade do material genético.

Em 2001 foi publicado o primeiro “rascunho” desta sequência: o genoma humano. Mas estávamos longe de perceber todo o seu significado e hoje continuamos essa batalha pelo código da vida. Passo a passo, segredo a segredo.

E se eu vos dissesse que 98% do código continua a ser praticamente indecifrável?

Em apenas cerca de 2% a sequência faz para nós sentido, onde cada três letras codificam um aminoácido: por exemplo, UUU é fenilalanina, assim como UUC, mas UUA já codifica uma leucina, UCG uma serina, UGG um triptofano e UAG é um sinal STOP!

Chamamos a este processo tradução do ADN em proteínas, que conta com um intermediário agora famoso – o ARN mensageiro (ou RNA mensageiro, sim!, esse!, que se usa agora nas vacinas!).

A estes segmentos codificantes de ADN chamamos genes. Os genes são o código, as proteínas codificadas por estes, as ferramentas com que se constrói um ser. Muito depende da conversa entre ambos.

Três biliões de letras, 46 cromossomas, cerca de 20.000 genes, mas apenas um terço destes associados a doenças conhecidas.

Mas então como se lesa o ADN?  Como sabemos que o código deixou de fazer sentido?

O primeiro passo para percebermos o código é relembrarmos a tecnologia de estudo do mesmo.

Em 2006, quando iniciei a especialidade de Genética Médica, pouco mais podíamos fazer além do cariótipo (técnica citogenética que permite contar os cromossomas e despistar grandes alterações estruturais – falta uma parte suficientemente grande para ser vista em microscópio? Há um cromossoma inteiro a mais, como na trissomia 21?) ou o estudo direcionado de pequenas porções do ADN (como o despiste da repetição de letras que dá origem à Síndrome de X-frágil; sequenciação de genes únicos; ou estudo por hibridação com fluorescência – FISH – de regiões com maior probabilidade de sofrerem microdeleções).

Nos anos seguintes surgiram tecnologias que permitem despistar as deleções e duplicações de forma global (array-CGH) e realizar sequenciação massiva do ADN (next generation sequencing ou NGS). Esta sequenciação pode ser feita amplificando e/ou analisando conjuntos de genes em painéis, de 2 a milhares, ou mesmo todo o genoma. Se imaginarmos os cromossomas como grandes enciclopédias, que contêm o código, enquanto pelo array-CGH analisamos o número de páginas (estão lá todas?, há partes rasgadas?, folhas em duplicado?), pela sequenciação massiva procuramos “erros ortográficos” (deixou o texto de fazer sentido?).

E voltamos à  mesma pergunta: como sabemos que o código deixou de fazer sentido?

Muitas vezes não sabemos. Nem sempre é fácil perceber o resultado de uma alteração do ADN.

O ADN por vezes sugere, outras contribui, outras ainda determina. Alguns genes são jogadores de equipa, outros são individualistas. Traços como a cor dos olhos, inteligência, dependem de muitos. Outras são funções de poucos.

Por vezes saber o código de uns diz-nos muito, outras vezes tão pouco.

Nem tudo é preto e branco. Nem tudo gera doença.

O caminho que fazemos é o inverso. Não recorremos ao ADN como a uma bola de cristal, recorremos ao ADN como a um motor de um automóvel, que desmontamos e analisamos à procura da origem daquele ruído ou o porquê do carro estar a soluçar.

As doenças genéticas – quando o código deixa de fazer sentido.

Cada um de nós tem um genoma único (exceptuando os gémeos monozigóticos). Pode estar alterado pelo número de cromossomas (quase sempre com consequências, como na trissomia 21), através de microdeleções e duplicações de parte de um deles, ou por alterações na sequência de bases, em relação a uma sequência de referência, às quais chamamos variantes. Algumas são frequentes – os polimorfismos -, outras são toleradas – benignas – e outras não – patogénicas. Classificá-las é, não raras vezes, difícil.

Os polimorfismos são os tais jogadores de equipa, que nos dão indicações sobre uma qualquer função, mas estão longe de ser deterministas na forma como respondemos a um estímulo: podemos ter um jogador em baixo de forma e toda uma equipa bem ou vice-versa. E isso é suficiente para o desfecho do jogo ser imprevisível. Para este pesarão outros dados individuais e ambientais que não conseguimos analisar de forma global aos dias de hoje. 

A Genética Médica, uma especialidade médica, que em Portugal tem um programa de formação específico desde 2001, dedica-se então a estudar alterações do nosso genoma que se traduzem em doença – as alterações patogénicas – sejam cromossomas a mais, partes a menos ou variantes. Alterações deterministas, que impactam tão significativamente o código, que aquela conversa entre genes e proteínas se perde na tradução. Alterações que levam a ferramentas (proteínas) disfuncionais: ausência, alteração da quantidade (expressão), da estrutura (não funcionantes, mais pequenas), e que se traduzem em sinais e sintomas identificáveis e enquadrados numa qualquer síndrome, com um nome estranho e difícil de pronunciar.

São síndromes habitualmente raras, com morbilidade elevada e mortalidade infantil significativa. Raras por si só, mas muito prevalentes no seu conjunto. Estima-se que 600.000 pessoas padeçam de patologias raras em Portugal (doenças com prevalência inferior a 1 em 2000 pessoas) e cerca de 80% destas são efectivamente de etiologia genética.

Os utentes da consulta de Genética Médica são, em mais de metade dos casos, crianças, que nos chegam por malformações congénitas, atraso do desenvolvimento psico-motor, dismorfismos, baixa estatura desproporcionada, patologia grave de órgão como surdez, cegueira, patologia renal, hepática, causada por “ferramentas avariadas” e não por outros agentes externos, como vírus ou traumas.

Então as doenças genéticas são sempre congénitas?

Não! Somos uma consulta dos 9 meses aos 99 anos.

Uma “ferramenta avariada” pode resultar num erro estrutural congénito como uma cardiopatia, uma fenda lábio-palatina, ossos curtos ou frágeis, mas pode também dar predisposição para cancro em qualquer idade, ou levar à acumulação de compostos tóxicos com manifestações mais tardias na infância, ou mesmo na vida adulta.

E são sempre herdadas?

Não. Os erros podem ser herdados de um progenitor ou dos dois, através do material genético transportado nos núcleos de óvulo e espermatozóide. Para algumas doenças um erro é suficiente – patologias com hereditariedade autossómica dominante – e para outras são necessários erros nos genes de ambos os progenitores – hereditariedade autossómica recessiva (são os mais comuns, mas existem outros tipos de hereditariedade). Todavia algumas doenças são erros novos, não expectáveis pela história familiar, nem pelos códigos já existentes.

Quem deve então ir a uma consulta de Genética Médica?

Crianças com suspeita de patologia sindromática (malformações congénitas, atraso do desenvolvimento psico-motor, dismorfismos), ou específica de órgão como surdez congénita, grávidas com achados ecográficos suspeitos, história familiar prévia de patologia genética ou adultos com algumas patologias neurodegenerativas (doença de Huntington, Paramiloidose Familiar), cardiomiopatia, oftalmopatia como retinopatia pigmentar, predisposição para cancro familiar, todos têm indicação para consulta de Genética Médica.  

O objectivo da consulta de Genética Médica é o diagnóstico e por meio deste o maior conhecimento da doença, o que permitirá uma melhor vigilância, antecipação de cuidados, determinar riscos de recorrência para o próprio e familiares, oferecer opções reprodutivas (recorrendo a diagnóstico pré-natal ou pré-implantação) e cada vez mais terapias personalizadas.

São ainda muito poucas as doenças genéticas com terapias potencialmente curativas, mas grandes avanços aconteceram nos últimos anos.

O conhecimento do gene e via específica onde ele se situa permite o desenvolvimento de terapias mais eficazes e com menos efeitos secundários (muitos já são aplicados na área da oncologia e outras patologias genéticas como a neurofibromatose tipo 1, fibrose quística e algumas doenças metabólicas).

O objectivo último será sempre o de substituir um gene defeituoso. Abordagens como entrega de um novo gene (terapia genética), reparação do existente (edição genética) estão em cima da mesa. A maior barreira a esta abordagem continua a ser a entrega deste gene: ter um veículo suficientemente grande, chegar aos tecidos alvo, ser integrado no sítio correcto do ADN, expressar a proteína na dose eficaz e por tempo suficiente, são algumas das etapas a cumprir. Diferentes veículos estão em estudo (vírus, nanopartículas, lipossomas) e alguns fármacos já têm aprovação, tanto pela FDA como pela EMA (agências de aprovação de medicamentos americana e europeia, respectivamente). Doenças como a atrofia músculo-espinhal (SMA) e uma forma de retinopatia pigmentar (por variantes patogénicas no gene RPE65) são dois exemplos de patologia genética com terapia genética já aprovada.

É um primeiro passo.

Outros virão…

Fique para ver.

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